ایمونوتراپی سرطان توسط تومورهای کبدی “منحصراً سرکوب می شود”

0

ایمونوتراپی سرطان توسط تومورهای کبدی “منحصراً سرکوب می شود”

ایمونوتراپی سرطان توسط تومورهای کبدی “منحصراً سرکوب می شود” گرچه ایمونوتراپی سرطان به یک درمان امیدوارکننده استاندارد مراقبت تبدیل شده است – و در بعضی موارد ، ممکن است درمانی باشد – برای انواع مختلف سرطان ها ، اما برای همه مفید نیست ، و محققان توجه خود را بیشتر به درک دلیل معطوف کرده اند.

دانشکده ها : به عنوان مثال ، پزشکان متوجه شده اند که بیمارانی که در ابتدا به داروهای ایمنی درمانی معروف به مهارکننده های ایست بازرسی واکنش نشان می دهند ، مانند آنهایی که پروتئینی به نام PD-1 را هدف قرار می دهند ، اگر سرطان آنها از محل اولیه تشکیل متاستاز داده باشد ، می توانند در برابر این درمان ها مقاومت نشان دهند. تومورهای اضافی در کبد – حتی اگر سرطان اولیه آنها کاملاً از کبد فاصله داشته باشد.

در یک مطالعه جدید منتشر شده در ۲ اکتبر سال ۲۰۲۰ در Science Immunology ، یک تیم تحقیقاتی UCSF به سرپرستی همکار بالینی هماتولوژی و انکولوژی جیمز لی ، MD ، MHS ، از یک مدل منحصر به فرد ماوس برای کشف چگونگی این اتفاق استفاده کردند.

سپس ، محققان ، از جمله نویسنده ارشد جفری بلوستون ، Ph.D. ، استاد کمکی میکروبیولوژی و ایمونولوژی و AW و مری مارگارت کلاوزن استاد برجسته متابولیسم و ​​غدد درون ریز ، نشان دادند که افزودن نوع دوم بازدارنده ایست بازرسی در یک درمان ترکیبی می تواند غلبه بر این مقاومت ، و ممکن است به طور قابل توجهی افزایش اثرات ایمنی درمانی در بیماران مبتلا به متاستاز کبد .

لی گفت: “کبد در واقع باعث اختلاف سلولهای ایمنی در مکانهای دور می شود.” و علاوه بر این ، “کبد می تواند دشمن خود را انتخاب کند – آنچه را که می خواهد محافظت کند یا از آن محافظت نکند.”

سرطان ها گاهی اوقات می توانند با پوشاندن سیستم ایمنی بدن از تشخیص در بدن جلوگیری کنند . آنها می توانند مقادیر زیادی پروتئین مانند PD-L1 تولید کنند ، سلولهایی که سلولهای T نظارتی “خاموش” می شوند (Tregs ؛ تلفظ “tee-regs”) و در نتیجه پاسخ ایمنی سلولهای T دیگر را که به سرطان حمله می کنند ، کاهش می دهد. برخی از مهارکننده های ایست بازرسی با جلوگیری از اتصال PD-L1 به سوئیچ های خاموش PD-1 سلول های T ، این روند مخفی سازی را خنثی می کنند ، و به این ترتیب یک پاسخ ایمنی دفاعی طبیعی در برابر سلول های سرطانی ایجاد می شود.

کبد ، که وظیفه فیلتر کردن مقادیر زیادی خون از سیستم گوارش و سایر اعضای بدن را دارد ، به طور غیر منتظره ای نقش بزرگی در تنظیم سیستم ایمنی بدن بازی می کند – به ویژه ، با علامت گذاری پروتئین های تخلیه شده ای که هنگام انجام آن روبرو می شود شغل مهاجمان متخاصم است و باید نادیده گرفته شود.

 

ایمونوتراپی سرطان توسط تومورهای کبدی "منحصراً سرکوب می شود"
محققان مسیرهای نظارتی را که در حضور متاستاز کبد مانع ایجاد می شود ، شناسایی کردند و باعث ایجاد ایمنی ضد توموری ناکارآمد می شوند که فقط با ترکیبی از محاصره ایست بازرسی PD-1 و تخریب سلول های T نظارتی سرکوب کننده سیستم ایمنی قابل برگشت است.

 

در کاری که توسط م Instituteسسه ایمنی درمانی سرطان پارکر پشتیبانی شد ، دانشمندان با کاشت موش با سلولهای سرطانی در دو مکان جداگانه ، ابتدا در زیر پوست و سپس در کبد یا ریه ، متاستاز را شبیه سازی کردند. آنها شواهدی یافتند که نشان می دهد وقتی سرطان در کبد گرفتار می شود “به طور منحصر به فردی سرکوبگر است” ، لی می تواند قدرت کبد را برای بازآموزی سیستم ایمنی بدن و تأثیر آن بر روی پاسخ ایمنی به سرطان های مرتبط با بدن که از بدن دور هستند ، مهار کند.

در مقایسه با موش های دارای سرطان ثانویه کاشته شده در ریه ، میزان بقا در موش های دارای سرطان ثانویه کبد پس از درمان ضد PD-1 به طور قابل توجهی بدتر بود: سیستم ایمنی بدن یاد نگرفت که تومور کبد یا به ویژه تومور مربوطه را که تحت پوست.

لی گفت: از جمله Tregs ، این سطح از سیستم ایمنی بدن تیم را قادر به ایجاد مکانیزم احتمالی کرده است ، زیرا “فقط چند نوع سلول می توانند در تنظیم سیستم ایمنی بدن خاص باشند”. بلواستون دهه ها به مطالعه این سلول ها پرداخته است ، و آنجاست که محققان به دنبال توضیح آن بودند. آیا تومور کبدی می تواند پاسخ Tregs و در نتیجه سلولهای T دیگر را به توموری جداگانه اما مرتبط تغییر دهد؟

با استفاده از تجزیه و تحلیل تک سلولی ، تیم تحقیق نشان داد که ، در موش های مبتلا به تومور کبد ، سلول های T مرتبط با تومور “اولیه” مربوط به آن شدت فعال نیستند. سرانجام ، محققان نشان دادند که تومورهای کبدی ژنهایی را که در Tregs بیان می شوند و از طریق آن سلول ها ، تعداد دیگری از سلولهای سیستم ایمنی بدن را نیز بیان می کنند. لی گفت: “مشخص شد که از نظر مقدار Tregs تفاوتی در تومورهای پوستی موش های مبتلا به سرطان کبد و موش های فاقد سرطان کبد وجود ندارد. این اختلاف در کیفیت است.”

از آنجا که تومورهای کبدی باعث سرکوب Tregs در پاسخ سلول T در برابر تومورها شد ، محققان دو دارو را آزمایش کردند تا ببینند آیا آنها می توانند اثر Tregs را نادیده بگیرند. اولین دارویی بود که جلوی مهارکننده ایست بازرسی سلول T CTLA-4 را می گیرد که این سلول ها را برای حمله به سرطان آزاد می کند. در دهه ۱۹۹۰ ، Bluestone تحقیقات پیشگامانه ای را در مورد CTLA-4 انجام داد که به پایه گذاری ایمنی درمانی سرطان کمک کرد . داروی دوم ، یک ترکیب ضد CTLA-4 دیگر ، Tregs را مستقیماً هدف قرار می دهد و تعداد آنها را کاهش می دهد. هر دو اثر ضد PD-1 درمانی را بازیابی کردند ، اگرچه داروی ضد CTLA-4 که ​​Tregs را تخلیه می کند موثرتر بود.

محققان امیدوارند که این روش درمانی ترکیبی را در آینده برای بیمارانی که زودتر از زمان خود می دانند به درمان پاسخ دهند ، اعمال کنند.

لی گفت: “ما در گذشته هرگز این نوع دقت را در ایمونوتراپی نداشته ایم.” “چه اتفاقی می افتد اگر از همان ابتدا بتوانید دارویی را که Tregs را تخلیه می کند به عنوان یک مکمل برای ایمنی درمانی در بیماران مبتلا به متاستاز کبد استفاده کنید؟”

 

ایمنوتراپی جدید برای غلبه بر سرطان

 

ایمونوتراپی جدید برای غلبه بر سرطان

 

ایمونوتراپی جدید برای غلبه بر سرطان سوفی لوکاس (انستیتوی دانشگاه Louvain de Duve) و تیم وی موفق به خنثی سازی مولکولی شده اند که سیستم ایمنی بدن را در برابر سرطان مسدود می کند. دانشمندان UCLouvain کشف کردند که این ایمونوتراپی جدید عملکرد ایمونوتراپی مشهور اما نه همیشه م increasesثر را افزایش می دهد و بازگشت سلولی تومور را امکان پذیر می کند. این کشف بسیار امیدوار کننده در مبارزه با سرطان در مجله Nature Communications منتشر شده است .

ایمونوتراپی سرطان ، دستکاری در پاسخ های ایمنی موجود در بدن انسان برای مبارزه با سرطان است . غالباً ، این پاسخهای ایمنی توسط سلولها یا مولکولهایی که مانع از بین بردن سلولهای سرطانی می شوند ، مسدود می شوند و تومور قادر به استقرار و رشد است.

در سال ۲۰۰۴ ، سوفی لوکاس ، محقق دانشگاه موسسه لوین دو دوو ، مطالعه در مورد مسدود کردن سیستم دفاعی ایمنی در تومورها را برای درک عملکرد سلولهایی که گفته می شود “سرکوب کننده سیستم ایمنی” هستند (که پاسخهای ایمنی بدن را مسدود می کند) آغاز کرد. هدف شناسایی و حذف آنها بود ، بنابراین تحریک آنتی بادی ها برای اقدام علیه تومور. مقصران شناسایی شده لنفوسیت های T نظارتی (Tregs) هستند: سلول های بسیار سرکوب کننده سیستم ایمنی در بیماران سرطانی. در سال ۲۰۰۹ ، پروفسور لوکاس GARP ، یک مولکول واقع در سطح Tregs را کشف کرد.

در سال ۲۰۱۸ ، پروفسور لوکاس سرانجام توانست نقش GARP را درک کند: این مولکول با ارسال سیگنال هایی که پاسخ های ایمنی را مسدود می کند ، به عنوان یک پیام رسان برای Tregs عمل می کند. وی در حال توسعه ابزاری (آنتی بادی ضد GARP) برای خنثی سازی و جلوگیری از ارسال پیام های مسدودکننده پیام رسان است. این کشف مهم در مجله Science منتشر شد .

در آگوست سال ۲۰۲۰ ، ارتباطات طبیعت نتایج اولین آزمایشات انجام شده توسط پروفسور لوکاس و تیمش را منتشر کرد. این آزمایش ها امیدوار کننده است: دانشمندان موفق شدند Tregs را در موش های سرطانی با استفاده از آنتی بادی های ضد GARP خنثی کنند. اگر پیام رسان خنثی شود ، پاسخ های ایمنی مسدود نمی شوند و می توانند دوباره سلول های سرطانی را از بین ببرند. تومور به شرطی که آنتی بادی های ضد GARP با ایمونوتراپی اثبات شده دیگری (آنتی بادی های ضد PD1) ترکیب شوند ، سریعاً عقب می رود. بنابراین تیم UCLouvain دو روش ایمونوتراپی مکمل را با هم ترکیب می کند ، که به روش های مختلف بر روی سیستم ایمنی بدن عمل می کند ، تا اثربخشی درمان سرطان را افزایش دهد. و کار می کند!

انجام همین آزمایشات بر روی انسان می تواند سرانجام یک راه حل درمانی موثرتر در مبارزه با سرطان ارائه دهد.

 

ارسال یک پاسخ

آدرس ایمیل شما منتشر نخواهد شد.