عملکرد نانوذرات سیلیس بین خلخل تأثیر عملکردی سازی سطح بر سرنوشت

فهرست

۱ عملکرد نانوذرات سیلیس بین خلخل تأثیر عملکردی سازی سطح بر سرنوشت
۲ هدف قرار دادن سلولهای سرطانی
۳ گروههای عملکردی میزان بارگذاری و ترشح دارو را تعیین می کنند
۴ تحریک دارویی پاسخ دهنده محرک ها
۵ چشم اندازهای آینده

عملکرد نانوذرات سیلیس بین خلخل تأثیر عملکردی سازی سطح بر سرنوشت

عملکرد نانوذرات سیلیس بین خلخل تأثیر عملکردی سازی سطح بر سرنوشت در چند مورد اخیر دهه ها ، استفاده از فناوری نانو در پزشکی ، اصطلاحاً نانو پزشکی ، مورد توجه بسیاری از جامعه علمی قرار گرفته است و انتظار می رود در آینده نزدیک انقلابی در صنایع بیوتکنولوژی و بهداشت ایجاد کند [ ۱ ، ۲ ، ۳ ]. از این لحاظ ، تلاش بسیاری از متخصصان فناوری نانو در جهت تولید نانوذرات برای درمان و یا تشخیص چندین بیماری انجام شده است [ ۴ ، کلاس ۵ ، ۶ ]. از دیدگاه کلی ، این نانوذرات را می توان به عنوان آلی یا غیرآلی طبقه بندی کرد. نانو حامل های آلی شامل لیپوزوم ها [ ۷ ] ، میسل های پلیمری [ ۸ ] یا نانوذرات پلیمری [ ۹ ] ، در حالی که نمونه ها از نانوحاملهای غیرآلی فلزی [ ۱۰ ] ، کربن [ ۱۱ ] و نانوذرات سیلیس ، که به دلیل خواص عالی خود بسیار مورد توجه قرار گرفته اند [ ۱۲ ].

مواد سیلیسی مزوپور بصورت فله ای برای اولین بار در اوایل دهه ۹۰ توسط محققان دانشگاه واسدا گزارش شد [ ۱۳ ] و شرکت Mobil Oil Corporation [ 14 ]. آنها در زمینه های مختلفی استفاده شده اند ، از جمله تجزیه و تحلیل [ ۱۵ ، ۱۶ ] یا ذخیره انرژی [ ۱۷ ، ۱۸ ] ، در میان دیگران. علاوه بر این ، این مواد به طور گسترده برای اهداف زیست پزشکی مورد استفاده قرار گرفته اند ، خصوصاً از آنجا که Vallet-Regí و همکاران برای اولین بار این مواد را به عنوان حامل مناسب برای محموله های درمانی گزارش کردند [ ۱۹ ].

از آنجا که این مواد سیلیس مزوپور فله از نظر فیزیکی و شیمیایی چشمگیر و کاربردهای زیست پزشکی امیدوار کننده ای دارند ، ترجمه آنها به ابعاد در مقیاس نانو بلافاصله حاصل شد. این تلاش ها منجر به ایجاد نانو ذرات سیلیس مزوپور (MSN) () توزیع اندازه منافذ قابل تنظیم و حجم بالای منافذ (به ترتیب ۲ تا ۳۰ نانومتر و حدود ۱ سانتی متر ۳ / گرم) ، (ب) زیاد مناطق خاص (حداکثر ۱۵۰۰ سانتی متر ۲ گرم / گرم) ، (ج) تراکم بالای گروه های سیلانول روی سطح ، (د) چارچوب سیلیس قوی که شرایط واکنش شدید را فراهم می کند و (ث) سازگاری زیاد زیست [ ۲۰ ، ۲۱ ]

سیلیس “به طور کلی توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) به عنوان بی خطر شناخته می شود و اغلب به عنوان مکمل غذایی و به عنوان مواد افزودنی در دارو استفاده می شود. فرمول بندی [ ۱۲ ، ۲۲ ]. سیلیس را می توان به عنوان مواد بلوری یا آمورف یافت ، همانطور که MSN وجود دارد. در مقایسه با فرم کریستالی ، سیلیس آمورف به سرعت از ریه ها پاک می شود ، که سمیت کمتری در آن دارد [ ۲۳ ] نانوذرات سیلیس آمورف را می توان در نانوذرات سیلیس متخلخل یا غیر منفذی مهندسی کرد. هر دو نوع ذرات به مرور هیدرولیتیک به اسید سیلیسیک محلول در آب ، زیست سازگار ، تجزیه می شوند که در نهایت از طریق ادرار دفع می شود [ ۲۴ ] با این حال ، لازم به ذکر است که نانوذرات سیلیس متخلخل سریعتر از نمونه های غیر متخلخل تخریب می شوند که باعث دفع آنها می شود. این پدیده به وجود مزوپورها و سطح وسیع تر [ ۲۵ ] سابق نسبت داده شده است. علاوه بر این ، به لطف ایجاد یک مانع محافظ ، می توان با تخریب سطح سیلیس متخلخل ، میزان تخریب را تنظیم کرد [ ۲۶ ] علاوه بر این ، نشان داده شده است که MSN ها همچنین می توانند در سلولها تخریب شوند [ ۲۷ ، ۲۸ ، ۲۹ ].

با توجه به مناسب بودن MSN ها برای کاربردهای زیست پزشکی ، باید روی سطح زمین بسیار تأکید شود ، زیرا خط مقدم نانوحامل را تشکیل می دهد. این ماده در تمام فعل و انفعالات با محیط زیست زیست محیطی درگیر است و در نتیجه باید به راحتی مهندسی شود تا از بروز هرگونه مسئله احتمالی ناشی از تجمع ذرات جلوگیری شود. در این راستا ، ارائه سطحی پر از گروه های سیلانول از اهمیت ویژه ای برخوردار است ، زیرا می توان آنها را به راحتی به سایر گروههای عملکردی (آمین ، اسید کربوکسیلیک ، تیول و غیره) استخراج کرد تا ساختارهای مولکولی اضافی با ویژگیهای مختلف ارائه شود.

دانشکده ها : در نتیجه تمام خواص عالی توضیح داده شده در بالا ، MSN برای درمان تعدادی از بیماری ها مانند عفونت و سناریوهای پوکی استخوان استفاده شده است [ ۳۰ ، ۳۱ ] ، بیماریهای قلبی [ ۳۲ ، ۳۳ ، ۳۴ ] ، بیماری های چشم [ ۳۵ ، ۳۶ ] یا دیابت [ ۳۷ ، ۳۸ ] ، در میان دیگران. به طور خاص ، بیشتر تلاش ها در جهت تولید نانو حامل ها برای درمان سرطان بوده است ، که یکی از مهمترین دلایل مرگ و میر در سراسر جهان است [ ۳۹ ].

در حالت ایده آل ، نانوذرات مملو از دارو باید فقط در تومور جمع شوند. با این حال ، موانع متعددی که نانوذرات هنگام استفاده باید با آنها روبرو شوند نه تنها می توانند مانع از موفقیت آمیز ترجمه آنها در کلینیک شوند ، بلکه باعث کاهش کارآیی درمان ها می شوند. در حقیقت ، یک متاآنالیز اخیر استدلال کرد که سرانجام کمتر از ۱٪ از نانوذرات تجویز شده به تومور رسیده اند [ ۴۰ ] شکل ۱ موانع مربوطه را نشان می دهد که نانوذرات هنگام تجویز به بیمار باید با آن روبرو شوند.

همانطور که در شکل ۱ مشاهده شده است ، MSN ها باید بتوانند: ( الف) ترجیحاً در تومورها جمع شوند ، (ب) به طور انتخابی در سلولهای سرطانی درونی شوند و (ج) به فرار اندوزومی برای انجام عمل درمانی خود دست یابند. علاوه بر این ، MSN های مملو از دارو باید بتوانند محموله های خود را فقط در داخل سلول های توموری آزاد کنند. برای دستیابی به چنین رفتاری ، محققان بر ایجاد دروازه بان های پاسخ دهنده محرک متمرکز شده اند. این ساختارها قادرند ورودی های منافذ را مسدود کنند تا زمانی که برخی از محرک های خاص اعمال شود و منجر به ترشح دارو شود.

این بررسی به منظور توصیف چگونگی تأثیر عملکرد سطح MSN در عملکرد آنها به عنوان دارو است. حامل برای درمان سرطان. این بررسی به ترتیب با توجه به مسیری که MSN ها هنگام تجویز سیستمیک بیمار انجام می دهند ، سازمان یافته است. ابتدا استراتژی های مختلفی برای افزایش تجمع MSN در بافت های توموری ارائه خواهد شد. سپس ، بخشهای مختلف هدف گیری که به ذرات شناخت انتخابی سلولهای توموری را می دهند ، شرح داده خواهد شد. پس از آن ، استراتژی های مختلفی برای دستیابی به فرار اندوزومی شرح داده خواهد شد. سرانجام ، استراتژی های مختلفی برای جلوگیری از ترشح زودرس دارو و دستیابی به تحویل دارویی پاسخگو به محرک ها ارائه خواهد شد.

هدف قرار دادن سلولهای سرطانی

همانطور که در بالا گفته شد ، شکل و اندازه نانوحامل ها نه تنها برون ریزی آنها را تعیین می کند بلکه بر تعامل آنها با سلول ها. علاوه بر این پارامترها ، بار سطحی نیز نقش مهمی دارد. به دلیل غشای سلولی با بار منفی ، نانوذرات کاتیونی جذب بیشتری را نشان می دهند ، گرچه بیشتر مستعد انجام عمل opsonization و ترخیص بعدی هستند [ ۹۲ ، ۹۳ ]. با این حال ، شواهدی وجود دارد که نانوذرات مثبت تمایل به تجمع در حاشیه تومور دارند در حالی که افراد دارای بار منفی به دلیل دافعه با غشای سلول تمایل به نفوذ عمیق تری دارند [ ۹۴ ]. با این وجود ، حتی اگر عوامل ذکر شده قبلاً بهینه شده باشند ، ممکن است نانوذرات توسط سلولهای سالم داخلی شوند. به همین دلیل ، تحقیقات زیادی در مورد چگونگی شناسایی خاص سلولهای سرطانی و همچنین در مورد چگونگی بهینه سازی قاچاق درون سلولی انجام شده است.

یک استراتژی گسترده برای هدف قرار دادن انتخابی سلولهای سرطانی شامل عملکردی لیگاندهای سطح هدف است که قادر به اتصال گیرنده های خاصی هستند که فقط در غشای سلولهای تومور بیش از حد بیان می شوند. چگالی لیگاند روی ذرات یک پارامتر از اهمیت کلیدی است. به عنوان مثال ، تراکم لیگاند بیش از حد باعث (الف) کاهش شخصیت پنهان کاری ذرات (به عنوان مثال ، افزایش ترخیص کالا از گمرک) ، (ب) افزایش اندازه ذرات (به عنوان مثال ، کاهش تجمع در تومور از طریق اثر EPR) ، (ج) مانع استریک از نزدیک لیگاندهای بسته بندی شده (به عنوان مثال ، توانایی اتصال نانوذرات کاهش یافته) و (د) تعداد زیادی از گیرنده های سلول مورد استفاده در هر ذره (به عنوان مثال ، کاهش جذب سلول) [ ۹۵ ]. نمونه هایی از این عوامل هدف گیری شامل آنتی بادی ها ، آپتامرها ، پپتیدها ، پروتئین ها ، ساکاریدها و مولکول های کوچک است ( شکل ۴ ).

چنین عوامل هدف گیری را می توان با استفاده از پیکربندی های مختلف ، در MSN پیاده سازی کرد و ذرات را با امکانات مختلف هدف گیری ، از آن خود کرد. نمایشی شماتیک از استراتژیهایی که معمولاً برای هدف قرار دادن سلولهای سرطانی دارای MSN استفاده می شود ، در شکل ۵ نشان داده شده است. div >

هدف گذاری منفرد

ساده ترین تقریب شامل اتصال مستقیم آنهایی است که لیگاندها را به سطح MSN ها هدف قرار می دهند. با این روش ، لیگاندهای هدف برای همیشه در معرض دید قرار می گیرند و می توانند با محیط اطراف تعامل داشته باشند.

آنتی بادی

آنتی بادی ها آنتی ژن های خاص واقع در غشای سلول های سرطانی را با ویژگی بسیار بالا متصل می کنند. به عنوان مثال ، trastuzumab ، یک آنتی بادی مونوکلونال مورد تأیید FDA که گیرنده HER2 را هدف قرار می دهد ، به طور گسترده ای با MSN ها کونژوگه شده و توانایی هدف گیری قابل توجهی را نسبت به کلاس SK-BR3 به آنها داده است. = “html-bibr”> 96 ، ۹۷ ، ۹۸ ] و BT-474 [ 98 a > ، ۹۹ ، ۱۰۰ ] سلولهای سرطانی پستان. به همین ترتیب ، FDA همچنین یک آنتی بادی مونوکلونال را برای هدف قرار دادن گیرنده CD44 تأیید کرده است ، که پیوند آن با MSN منجر به افزایش جذب سلول در سلولهای سرطانی پستان MCF-7 می شود [ ۱۰۱ ].

TRC105 ، یک آنتی بادی مونوکلونال در آزمایشات بالینی است که پروتئین غشای CD105 را متصل می کند ، همچنین ثابت شده است برای بهبود داخلی سازی سلولهای سرطانی پستان MSNs 4T1 مفید باشد [ ۱۰۲ ، ۱۰۳ ، ۱۰۴ ]. یک آنتی بادی مونوکلونال برای هدف قرار دادن پروتئین غشایی EpCAM نیز مورد تأیید FDA قرار گرفته است و برای تقویت اثر آنها در برابر سلولهای رتینوبلاستوما Y79 به MSN پیوند زده شده است [ ۱۰۵ ]. آنتی بادی مونوکلونال دیگری که در حال حاضر در آزمایشات بالینی قرار دارد ، TAB-004 است. این ترکیب گلیکوپروتئین غشایی MUC1 را هدف قرار می دهد ، که در اکثر سلولهای سرطانی بیش از حد بیان شده است ، و ترکیب آن با MSN نتایج بسیار خوبی را در هدف قرار دادن سلولهای سرطانی پستان موش بیان فرم انسانی MUC1 [ 106 ].

سرانجام cetuximab که یک آنتی بادی مونوکلونال است نیز توسط FDA تأیید می شود ، به MSN پیوند داده شده است تا گیرنده های EGFR بیان نشده در سرطان پستان MCF-7 را انتخاب کند [ ۱۰۷ ] ، PC9 غیر سرطان ریه کوچک [ ۱۰۸ ] و در تعدادی از رده های سلولی سرطان لوزالمعده [ ۱۰۹ ]. حتی اگر آنها در اتصال چنین گیرنده هایی بسیار کارآمد باشند ، هزینه بالای تولید و پاسخ ایمنی نامطلوب بالقوه آنها به تحقیقات در مورد عوامل هدف گیری جایگزین دامن زده است.

آپتامرها

آپتامرها DNA ، RNA یا الیگونوکلئوتیدهای غیرطبیعی تک رشته ای هستند که می توانند ترکیبات سوم را ایجاد کنند که میل انواع مختلف اهداف را نشان می دهد. این ساختارها علاوه بر غیر ایمنی زا بودن و ساختن آن آسان ، خاصیت قابل مقایسه ای با آنتی بادی ها دارند [ ۱۱۰ ]. به عنوان مثال ، پروتئین EpCAM همچنین می تواند با استفاده از آپتامرهای راحت مهندسی شده هدف قرار گیرد. در این راستا ، تغییر سطح MSN ها با چنین آپتامر انتخاب آنها را نسبت به سلول های سرطانی کبد Huh-7 افزایش می دهد [ ۱۱۱ ] ، سلولهای سرطانی کبدی HepG2 [ 112 ] و سلولهای مختلف سرطانی روده بزرگ [ ۱۱۳ ، ۱۱۴ ]. به همین ترتیب ، پروتئین MUC1 همچنین می تواند با استفاده از آپتامرها مورد هدف قرار گیرد و توانایی MSN ها را برای مهار تکثیر MDA-MB-231 افزایش دهد [ ۱۱۵ ] و سلولهای سرطانی پستان MCF-7 [ 116 ]. آپتامر AS1411 اولین آپتامری بود که وارد آزمایشات بالینی شد و ثابت شده است که در هدف قرار دادن گیرنده نوکلئولین HeLa م effectiveثر است [ ۱۱۷ ] ، سلولهای سرطانی تخمدان SKOV-3 [ 118 ] و سلولهای سرطانی پستان MCF-7 [ 119 ، ۱۲۰ ، ۱۲۱ ] با MSN ها. نمونه های دیگری از MSN های آپتامر ، مواردی هستند که از آپتامرهای YQ26 یا HB5 استفاده می کنند ، که انتخاب بالایی را برای مثبت مثبت [ ۱۲۲ ] و HER2 مثبت [ ۱۲۳ ] سلول های سرطانی به ترتیب.

پپتیدها

استفاده از پپتیدهای نافذ سلول به دلیل توانایی عبور از غشاهای بیولوژیکی توجه بسیاری را به خود جلب کرده است [ ۱۲۴ ]. سازوکار دقیق به طور کامل شناخته نشده است اما برخی از مکانیزم های پیشنهادی وجود دارد [ ۱۲۵ ]. به عنوان مثال ، عملکرد MSN ها با پپتید TAT جذب سلولی زیادی را فراهم می کند و بیشتر نانوذرات هسته سلول را هدف قرار می دهد [ ۱۲۶ ]. مثال دیگر کاربردی شدن MSN ها با پپتید KALA است که قادر به داخلی سازی و فرار اندوزومی بعدی نانوذرات است [ ۱۲۷

به همین دلیل ، محققان در شناسایی توالی های پپتیدی خاص متمرکز شده اند که اتصال خاصی از گیرنده های سلولی بیش از حد بیان شده را فراهم می کند. به عنوان مثال ، عملکردی کردن سطح با پپتید RGD برای تقویت داخلی سازی MSN در سلولهای بیان بیش از حد αβ-اینتگرین مانند بسیاری از سلولهای سرطانی مفید است [ ۱۲۸ ، ۱۲۹ ، ۱۳۰ ، ۱۳۱ ، ۱۳۲ ] یا اندوتلیوم تومور [ ۱۳۳ ] گیرنده CD13 ، که در سلولهای گلیومایی تنظیم مجدد می شود ، می تواند با استفاده از MSN های عملکردی NGR [ 134 ، ۱۳۵ ]. علاوه بر این ، MSN های حاوی این پپتید بیشتر در معرض سلولهای اندوتلیال مغز هستند و از سد مغز خون عبور می کنند [ ۱۳۶ ] . علاوه بر این پپتیدهای طیف گسترده ، MSN ها را می توان با پپتیدهایی که میل به گیرنده های موجود فقط در رده های سلولی بسیار خاص را نشان می دهند ، عملکردی کرد. نمونه هایی از این پپتیدها شامل NAPamide (گیرنده ملانوکورتین -۱ سلولهای ملانوم را هدف قرار می دهد) [ ۱۳۷ ] ، Bld-1 (گیرنده پپتید فرمیل -۱ سلولهای سرطانی مثانه را هدف قرار می دهد) [ ۱۳۸ ] یا IL-13 (IL- را هدف قرار می دهد گیرنده ۱۳R-α۲ سلولهای گلیوما) [ ۱۳۹ ].

پروتئین ها

پروتئین ها نیز نقش مهمی در هدف قرار دادن سلول های سرطانی دارند. به عنوان مثال ، ترانسفرین پروتئینی است که واسطه جذب سلولی آهن می شود و گیرنده آن در بسیاری از سلولهای سرطانی بسیار زیاد بیان می شود. از این لحاظ ، MSN های هدف ترانسفرین افزایش سلولی را در فیبروسارکومای HT1080 نشان می دهند [ ۱۴۰ ] ، سرطان سلولهای کبدی HepG2 [ 141 ] ، سلولهای سرطانی کبد Huh-7 [ 142 ] ، سلولهای سرطانی پستان MDA-MB-231 [ 143 ] ، سلولهای گلیومای C6 [ 144 ] و سلولهای سرطانی پانکراس MIA PaCa-2 [ 145 ]. ویژگی منحصر به فرد سلولهای سرطانی پانکراس وجود گیرنده های تنظیم کننده فعال کننده پلاسمینوژن اوروکیناز است که می تواند با اصلاح سطح MSN ها با فعال کننده پلاسمینوژن اوروکیناز سرین پروتئاز به طور مثر هدف قرار گیرد [ ۱۴۶ ]. لکتین ها تمایل به کربوهیدراتهای بسیار زیاد بیان شده روی غشای سلولهای سرطانی را نشان می دهند. در این راستا ، MSN های پوشیده شده با کنکاناوالین داخلی سازی برتر در سلولهایی که بیش از حد بیان کننده بقایای اسید سیالیک هستند [ ۱۴۷ ] ، در حالی که Aleuria aurantia داخلی سازی MSN ها را در سلولهای آدنوکارسینومای روده بزرگ افزایش داده و آنتی ژن sialyl-Lewis X را تنظیم می کند [ ۱۴۸ ].

کربوهیدرات ها

این زیست مولکول ها به دلیل توانایی تعامل آنها به روشی کاملاً خاص با پروتئین های لکتین بیان شده بیش از حد موجود در غشای سلول ، به عنوان عوامل هدف قرار گرفته اند. به عنوان مثال ، گیرنده آسیالوگلیکوپروتئین را می توان با استفاده از MSN های فعال شده با گالاکتوز [ ۱۴۹ ] یا اسید لاکتوبیونیک [ ۱۵۰ ، ۱۵۱ ، ۱۵۲ ، ۱۵۳ ]. علاوه بر این ، ترکیب مشتقات گلوکز با MSN برای هدف قرار دادن گیرنده های GLUT بیش از حد بیان شده مفید است [ ۱۵۴ ، ۱۵۵ ]. گیرنده CD44 همچنین می تواند با استفاده از کربوهیدرات ها مورد هدف قرار گیرد و نشان داده شده است که تغییر سطح MSN ها با HA [ 156 a >، ۱۵۷ ، ۱۵۸ ، ۱۵۹ ] یا سولفات کندرویتین [ ۱۶۰ ، ۱۶۱ ، ۱۶۲ ] جذب سلولی را در سلولهای سرطانی CD44 مثبت افزایش می دهد.

مولکول های کوچک

همچنین مولکول های کوچکی وجود دارد که به صورت تجاری در دسترس هستند و یا ساخت آنها آسان است که می توانند برای هدف قرار دادن گیرنده های سلولی بیان بیش از حد استفاده شوند. به عنوان مثال ، سلولهای سرطانی به دلیل متابولیسم تسریع شده به مقدار زیادی ویتامین نیاز دارند و بسیاری از گیرنده های آنها بسیار زیاد بیان شده اند [ ۱۶۳ ] به عنوان مثال می توان به استفاده از اسیدفولیک (ویتامین B9) [ 164 ، ۱۶۵ ، ۱۶۶ ، ۱۶۷ ، ۱۶۸ a >، ۱۶۹ ، ۱۷۰ ، ۱۷۱ ، ۱۷۲ ] و بیوتین (ویتامین B7) [ 173 ، ۱۷۴ ، ۱۷۵ ] ، که ترکیب آنها با نانوذرات باعث افزایش جذب سلولی آنها در تعدادی از رده های سلول سرطانی می شود. بعلاوه ، به نظر می رسد که کوبالامین (ویتامین B12) می تواند در افزایش جذب سلول نقش داشته باشد [ ۱۷۶ ].

اسیدهای بورونیک موجود در بازار ، بقایای اسید سیالیک را متصل می کند [ ۱۷۷ ] به همین دلیل ، می توان از آنها برای هدف قرار دادن سلولهای MSN به سلولهای HepG2 استفاده کرد که بیان بیش از حد نابجا از چنین بقایایی دارند [ ۱۷۸ ]. علاوه بر این ، MSN های عملکردی شده با اسید بورونیک برای تشخیص وجود پروتئین های گلیکوزیله شده ، که در شروع و پیشرفت تومورها نقش دارند ، مفید است [ ۱۷۹ ] علاوه بر این ، می توان با سنتز مولکول های کوچک با میل زیاد برای یک گیرنده بسیار خاص ، هدف گیری بسیار ویژه سلول های سرطانی را انجام داد. به عنوان مثال ، انتقال دهنده نوراپی نفرین در سلولهای نوروبلاستوما بسیار بیان شده است و می توان با استفاده از MSN های حاوی آنالوگهای بنزیل گوانیدین [ ۱۸۰ را به طور مثر هدف قرار داد. ] خلاصه ای از همه تقریب های فوق الذکر در جدول ۱ نشان داده شده است.

هدف گیری دوگانه

عوامل هدف گیری فعال قبلی که ذکر شد را می توان در یک حامل ترکیب کرد تا نانوذره نهایی ظرفیت هدف گیری استثنایی را برای گیرنده های مختلف سلولی ارائه دهد. از نانو ذرات سنتز شده به دنبال این فلسفه به عنوان نانو حامل هایی با هدف دوگانه یاد می شود. به این ترتیب می توان MSN ها را مهندسی کرد ، بنابراین نه تنها برای سلول های توموری بلکه برای عروق تومور یا محفظه های خاص خاصیت خاصیت خاصیت سلولی انتخابی نشان می دهد.

هدف گذاری دوگانه غشایی

اولین استراتژی فقط استفاده از عوامل هدف قرار دادن غشا membrane است. به عنوان مثال ، نشان داده شده است که استفاده ترکیبی از HA و پپتید RGD به لطف هدف قرار دادن همزمان CD44 و αβ-اینتگرین ، باعث تقویت جذب سلولی MSN در سرطان تخمدان می شود [ ۱۸۱ ، ۱۸۲ ]. به طور مشابه ، هدف قرار دادن سلول های HeLa با استفاده از هر دو بیوتین و اسید فولیک منجر به نرخ داخلی سازی کمی بهتر از هر یک به تنهایی می شود [ ۱۸۳ ] . علاوه بر این ، پیوند آنتی بادی مونوکلونال bevacizumab به MSN های دارای آپتامر EpCAM ، جذب سلولی برتر را در مقایسه با گروه حاوی فقط آپتامر فراهم می کند [ ۱۸۴ ] با این حال ، گروه ما اخیراً نشان داده است که استفاده از نصفه های ناهمگن با هدف گیری دوگانه همیشه بهترین نتایج را فراهم نمی کند. در این مورد ، یک آنالوگ بنزیل گوانیدین با میل زیاد به گیرنده نوراپی نفرین نوروبلاستوما در یک داربست انعطاف پذیر به شکل Y اجرا شد ، که نشان دهنده ظرفیت هدف گیری فوق العاده ای در مقایسه با هر ترکیب دیگر است “class =” html-bibr “> 185 ].

هدف گیری دوتایی پی در پی

روش دیگر شامل استفاده از عوامل هدف قرار دادن است که نه تنها انتخاب سلولهای سرطانی بلکه برای سایر قسمتهای تومور را نیز نشان می دهد. به عنوان مثال ، همزمانی پپتیدهای RGD و TAT در MSN منجر به هدف گیری پی در پی عروق-غشای-اندامک می شود. به این ترتیب ، نانوذرات ابتدا عروق تومور را متصل می کنند و سپس توسط سلولهای توموری به دلیل رفتار همکاری هر دو عامل هدف قرار می گیرند. TAT پس از ورود به سلول توموری ، MSN ها را به هسته هدایت می کند تا سمیت سلولی زیادی [ ۱۸۶ ] بدست آورد. استراتژی دیگر برای تجمع ذرات در هسته ، اصلاح سطح MSN ها با اسیدفولیک و دگزامتازون است. به این ترتیب ، اسید فولیک ابتدا جذب سلولی ذرات را تحریک می کند ، سپس به لطف مولکولهای دگزامتازون انتقال هسته می یابد [ ۱۸۷ ] میتوکندری را می توان با استفاده از مولکول های کوچک نیز هدف قرار داد. به عنوان مثال ، می توان MSN ها را مهندسی کرد تا ابتدا گیرنده CD44 را با استفاده از HA هدف قرار دهد ، که سپس در لیزوزوم ها تجزیه می شود و یک مشتق تری فنیل فسفونیوم (TPP) را با میل میتوکندری قوی نشان می دهد [ ۱۸۸ ].

هدف گذاری سلسله مراتبی

همانطور که در بخش ۲٫۱ بیان شد ، نانوذرات معمولاً با PEG اصلاح می شوند تا ویژگی های مخفی کاری به آنها بدهند. با این حال ، بخشهای هدف معمولاً در بسیاری از سیستمهای موجود به انتهای زنجیره PEG متصل می شوند. این استراتژی شامل دو موضوع اصلی است. اول ، علی رغم این واقعیت که سلولهای طبیعی میزان بیش از حد رسپتورهای ذکر شده قبلی را نشان نمی دهند ، اما هنوز برخی از آنها را نشان می دهند. در نتیجه ، ذرات نانو حاوی بخشهای هدف قرارگرفته در زنجیره های PEG ممکن است منجر به هدف گیری غیر اختصاصی بافتهای سالم شود. دوم ، از آنجا که این عوامل هدف مستقیماً در معرض محیط بیولوژیکی اطراف قرار می گیرند ، ممکن است از خصوصیات مخفی کاری ذرات کاسته و در نتیجه باعث ترشح آنها شوند.

با توجه به واقعیتهای بیان شده در بالا ، برخی از محققان استفاده از نانوحاملهای هدف سلسله مراتبی را کشف کرده اند ، جایی که عوامل هدف گیری توسط زنجیره های PEG پوشانده می شوند. به این ترتیب ، ویژگی مخفی کاری نانوذرات در مسیر رسیدن به تومور حفظ می شود. علاوه بر این ، زنجیره های PEG داخلی سازی سلولی نانوذرات را دشوار می کند ، بنابراین هدف خارج از هدف به حداقل می رسد [۱۹۱]. سرانجام ، زنجیره های PEG پس از رسیدن به توده توموری جدا می شوند ، در نتیجه عوامل هدف قرار می گیرند و باعث آزاد شدن دارو می شوند.

هدف قرار دادن سلسله مراتبی با واکنش pH

بیشترین تقریب براساس استفاده از پیوندهای ایمین بنزوئیک است که شناخته شده اند در pH کمی اسیدی ماتریس تومور هیدرولیز می شوند (pH 6/4 تا ۶/۶) [۱۹۶]. یک روش معمول شامل پیوندهای ایمین بنزوات-حساس بین MSNs ارائه NH رایگان _۲ گروه ها و یک آلدهید PEG. به این ترتیب ، گروه های دارای بار مثبت فقط در تومور قرار می گیرند و باعث تحریک جذب سلولی از طریق فعل و انفعالات الکترواستاتیک می شوند [۱۹۳،۱۹۴،۱۹۵]. این روش همچنین می تواند برای پوشاندن پپتید RGD ، ترکیبی از ویژگیهای مخفی کاری و هدف گذاری فعال متعاقب آن با واسطه pH [196] استفاده شود. به همین ترتیب ، می توان با استفاده از یک پیوند حرارتی قابل تجزیه بین PEG و گروههای آمینه موجود در سطح ، بارهای مثبت ایجاد کرد [۱۹۷].

هدف گذاری سلسله مراتبی پاسخگو آنزیم

همانطور که در بخش ۲٫۳ بیان شد ، سطح MMP ها در ماتریس تومور تنظیم مجدد می شوند و می توانند برای از بین بردن توالی های خاص پپتیدی استفاده شوند. به عنوان مثال ، MSN ها را می توان با HA تزئین کرد و همچنین یک ژلاتین PEGylated حساس به MMP را کاربردی کرد. به این ترتیب ، ذرات در تومور جمع می شوند و سپس MMP ها ژلاتین PEGylated را می شکافند و هدف قرار دادن آن را در معرض CD44 قرار می دهند تا جذب سلولی را تحریک کند [۱۹۸]. استراتژی مشابهی می تواند برای مهندسی سلسله مراتب اسیدفولیک اسید هدف قرار گرفته MSN ها [۱۹۹]. پپتید RGD همچنین می تواند با استفاده از یک توالی پپتیدی حساس به MMP پوشانده شود ، که همراه با پوشش مخفی کاری فقط در بافت تومور شکسته می شود ، در نتیجه اتصال خاص αβ-اینتگرین ایجاد می شود [۲۰۰،۲۰۱].

گروههای عملکردی میزان بارگذاری و ترشح دارو را تعیین می کنند

ویژگی های برجسته بافت MSN اجازه می دهد مقدار زیادی از داروها را بارگذاری کند ، این فرآیند به لطف ساختار متخلخل باز آنها به راحتی انجام می شود. با این حال ، به همین دلیل ، ممکن است مولکول های بارگیری شده زودتر از زمان از منافذ پخش شده و بر بافت های سالم تأثیر بگذارند. هر دو سینتیک بارگیری و آزادسازی تحت تأثیر فعل و انفعالات بین چنین مولکول ها و گروه های سیلانول ذرات هستند. از این رو ، تنظیم گروههای عملکردی موجود در ذرات ، روش اول را برای بهبود بارگذاری دارو و کنترل ترشح زودرس فراهم می کند. در نتیجه ، ماتریس های سیلیس مزوپور باید به راحتی با توجه به داروی ذخیره شده اصلاح شوند.

به طور کلی ، روند بارگیری داروهای قطبی را می توان با استفاده از گروه های عملکردی قطبی بهبود بخشید. برعکس ، بارگیری ترکیبات آبگریز در حضور اقشار غیر قطبی افزایش می یابد [۲۳۲]. به عنوان مثال، NH _۲ -functionalized مواد سیلیس مزوپور ارائه بارگذاری بطور قابل توجهی بالاتر و رهش از آلندرونات [۲۳۳۲۳۴]. رفتار مشابهی برای اریترومایسین وجود دارد که ذرات با زنجیره های آلکیل طولانی [۲۳۵] و ایپریفلاون در حضور گروه های فنیل [۲۳۶] ، به لطف ظاهر شدن فعل و انفعالات آبگریز ، عملکردی شوند.

با توجه به داروهای ضد تومور ، معرفی گروه های SH ذخیره سیس پلاتین [۲۳۷] و میتوکسانترون [۲۳۸] را افزایش می دهد. بارگذاری دوکسوروبیسین در MSNs پس از عاملدار با COOH و یا PO افزایش _۳^– گروه، هر چند که از تاکسل است بعد از تعدیل ذرات با گروه فنیل [۲۳۹] بهبود یافته است. علاوه بر این، عاملدار با NH _۲ یا گروه CN بزرگترین بارگذاری ۵-فلوئورواوراسیل در MSNs [240] فراهم می کند. علاوه بر این ، در صورت اصلاح MSN ها با مشتق اسید کربوکسیلیک پیپرازین ، مقدار gemcitabine بارگذاری شده افزایش می یابد [۲۴۱].

نانوذرات ارگانوسیلیس مزوپور دوره ای (PMONs) که از ارگان آلکوکسی سیلان های پل دار تشکیل شده اند ، به دلیل داشتن آبگریزی بالاتر و نقطه ایزوالکتریکی ، ظرفیت بارگیری داروهای ضد تومور را افزایش می دهند. به عنوان مثال ، PMON های حاوی لایه های پل دار پورفیرین-اتیلن بارگذاری فوق العاده ای از gemcitabine را فراهم می کنند [۲۴۲]. به طور مشابه ، استفاده از پیش سازهایی که دارای اتیلن-بیس (پروپیل) دی سولفید [۲۴۳] یا اکسامید-فنیلن هستند [۲۴۴] PMONs با ظرفیت بارگیری قابل توجه DOX تولید می کند.

تحریک دارویی پاسخ دهنده محرک ها

اصلاح فعل و انفعالات بین ماتریس سیلیس و مولکولهای مهمان ، روش اول برای کاهش انتشار زودرس را فراهم می کند. یک گام به گام شامل استفاده از دروازه بان های محرک است که می توانند در پاسخ به استفاده از یک محرک خاص ، مزوپورهای مورد نیاز را باز کنند (شکل ۷).

همانطور که در شکل ۷ نشان داده شده است ، منشا محرک ها می توانند داخلی یا خارجی باشند. استفاده از محرک های داخلی به برخی از مارکرهای بیولوژیکی مربوطه که در بافت های تومور تنظیم یا تنظیم می شوند ، متکی است (به عنوان مثال ، pH ، گونه های اکسیداسیون اکسیداسیون ، آنزیم ها). به این ترتیب ، منافذ ورودی ذرات تحت شرایط فیزیولوژیکی بسته باقی می مانند ، در حالی که ریز محیط تومور (داخل یا خارج سلولهای سرطانی) باعث آزاد شدن دارو می شود. از طرف دیگر ، MSN های محرک خارجی فقط هنگامی آزاد می شوند که دارو با استفاده از تجهیزات خاص (مثلاً نور ، ایالات متحده ، میدان های مغناطیسی) از خارج استفاده شود.

MSN های پاسخ دهنده به pH

یک ویژگی منحصر به فرد از بافت های تومور ، pH کمی اسیدی ماتریس تومورال است که کمی شده است و در محدوده ۶٫۴-۶٫ ۸۸ [۱۹۲] قرار دارد. این اسیدی شدن ظریف نتیجه فرایندی است که به عنوان اثر واربورگ شناخته می شود ، بیان می کند که اکثر سلولهای سرطانی (یا هر سلول تکثیر) بدون توجه به وجود اکسیژن ، از طریق فرایند گلیکولیز هوازی انرژی تولید می کنند و منجر به ترشح مقدار زیادی لاکتات اسیدی می شود. ۲۴۵] چنین اسیدی شدن نقش مهمی در پیشرفت سرطان دارد زیرا (الف) باعث افزایش مهاجرت سلولهای سرطانی و مقاومت رادیویی می شود ، (ب) متابولیسم و عملکرد سلولهای T را مختل می کند و (ج) با افزایش تولید اینترلوکین توسط التهاب مزمن در بافت های تومور تحریک می شود. ماکروفاژها و سلولهای T [246].

علاوه بر این ، برخی از محفظه ها و اندامک های داخل سلولی وجود دارد که تفاوت کمی در pH با توجه به سیتوپلاسم دارند که تقریبا خنثی است. به این معنا ، نانوذرات می توانند از طریق مسیر درون سلولی در سلول های داخلی قرار بگیرند ، که منجر به تشکیل وزیکول های حاوی ذرات می شود. این وزیکول ها ، که عملکرد آنها ترکیبات تخریب کننده ای است که دیگر برای سلولها مفید نیستند ، ماهیت اسیدی دارند و از وزیکولهای درون ریز (pH 6.5) به لیزوزومها (pH 4.5-5) تبدیل می شوند [۲۴۴].

چنین اختلافاتی را در PH می توان برای آزاد سازی دارو از نانو ذرات مزوپور واکنش پذیر به pH ایجاد کرد. متداول ترین استراتژی ها برای طراحی چنین سیستم هایی شامل استفاده از: (۵) مولکولهای زیستی که با تغییر در pH و (۶) پلی الکترولیتها بار یا ساختار خود را تغییر می دهند.

پیوندهای اسیدی

ساده ترین تقریب شامل پیوند انواع دروازه بان ها از طریق پیوندهای حساس به اسید است. این پیوند دهنده ها در pH فیزیولوژیکی پایدار هستند اما با افت PH به سرعت هیدرولیز می شوند. به عنوان مثال ، پیوندهای هیدرازون در pH 5 شکافته شده و می توان آنها را برای بستن مزوپورها با نانوذرات طلا [۲۴۸،۲۴۹] ، HA [250] یا پلیمرهای برگشت بار [۲۵۱] استفاده کرد. پیوندهای استال در pH 5 نیز هیدرولیز می شوند و به عنوان پیوند دهنده های پاسخ دهنده اسید بین MSN ها و نانوذرات فلزی کوچک [۲۵۲،۲۵۳] ، نقاط کوانتومی گرافن (QDs) [254] ، پوشش های پلیمری [۲۵۵،۲۵۶] و پروتئین ها [۱۴۷] کاربرد پیدا می کنند. استرهای بورونات نیز جالب هستند زیرا شناخته شده اند که تحت هیدرولیز برگشت پذیر در pH اسید [۲۵۷] قرار دارند و می توان از آنها برای طراحی MSN با رفتار آزاد کردن خاموش با استفاده از طلای کوچک [۲۵۸] و Fe _۳ O _{۴ استفاده کرد.}ذرات نانو [۲۵۹] ، نانوکریستال های ZnS [260] یا اسید لاکتوبیونیک [۲۶۱] به عنوان دروازه بان. ترکیبات مبتنی بر پیوند Imine به عنوان عوامل پیوند عرضی کاربرد پیدا می کنند و به شما امکان تشکیل لایه های محافظ اسیدی واکنش پذیر را می دهند که با افت PH از هم جدا می شوند. به عنوان مثال می توان به ترکیب کیتوزان با نشاسته دیالدئید [۲۶۲] ، دکسترین با تترآتیلن پنتامین [۲۶۳] یا گلوتارآلدئید با پلی اتیلن ایمین [۲۶۴] اشاره کرد.

دروازه بانهای تجزیه پذیر pH

رویکرد دیگر مبتنی بر استفاده از دروازه بانهای قابل تجزیه اسید است که در pH فیزیولوژیکی مزوپورها را می بندند و در محفظه های زیر سلول های اسیدی تخریب می شوند و باعث آزاد شدن دارو می شوند. به عنوان مثال ، نانوذرات کوچک قابل تجزیه می توانند به عنوان مسدود کننده منافذ استفاده شوند. به عنوان مثال می توان ZnO QD را نام برد که با تخریب آن یونهای Zn ^۲+ سیتوتوکسیک [۲۶۵،۲۶۶،۲۶۷،۲۶۸] و نانوذرات MnO ایجاد می شود که با انحلال ، یونهای منگنز تولید می کنند که می تواند برای تصویربرداری استفاده شود [۲۶۹،۲۷۰]. علاوه بر این ، MSN ها را می توان با لایه ای از MgAl-hydrotalcite ، که به عنوان تخریب شده در pH اسید ، تخریب می شود ، پوشش داد [۲۷۱].

نمونه های مختلفی از دروازه بان های آلی وجود دارد که بر روی تغییرات pH نیز تجزیه می شوند. به عنوان مثال ، MSN ها را می توان با یک لایه پلی دوپامین که در pH فیزیولوژیکی پایدار باقی مانده است عملکردی داشت اما با افت PH کاهش می یابد [۲۷۲]. تقریب دیگر شامل عملکردی شدن ذرات با بخشهای خودتغذی است ، که مولکولها یا ماکرومولکولهایی هستند که محرک قابل تجزیه ای دارند که با استفاده از یک محرک بسیار خاص ، تخریب خود ساختار را آغاز می کند [۲۷۳]. چنین ساختارهای خودتغذی ، MSN را با واکنش به باز [۲۷۴] یا اسید [۲۷۵] واگذار می کند. در حقیقت ، موارد اخیر اخیراً در نانوذرات کربن مزوپور پاسخگو به pH اجرا شده و در داخل بدن پاسخ pH چنین پلی اورتانهای خودتقلاتی را تأیید کرده اند [۲۷۶].

نانو والوهایی که با pH کار می کنند

چند نمونه از MSN ها وجود دارد که با استفاده از به اصطلاح nanovalves ، دروازه بان های فوق مولکولی قادر به بسته شدن منافذ در هنگام تعامل با یک ساقه پیوند شده در سطح هستند. اولین استراتژی شامل استفاده از مشتقات تریازین به عنوان ساقه و ترکیبات ۵ فلوئورواوراسیل به عنوان کلاه است که به لطف فعل و انفعالات پیوند هیدروژن قادر به بستن منافذ ورودی هستند. با این حال ، در pH اسید فعل و انفعال ضعیف می شود و سیتوتوکسیک ۵-فلوئوروراسیل همراه با یک سیتوتوکسیک بارگیری شده آزاد می شود ، که منجر به سمیت سلولی بالا می شود [۲۷۷]. استراتژی دیگر شامل استفاده از سیکلودکسترین های زیست سازگار (CD) است. آنها یک سطح بیرونی آب دوست و یک حفره آبگریز دارند که ساقه با آن برهم کنش دارد. فعل و انفعالات در pH فیزیولوژیکی پایدار است و CD ورودی های منافذ را کاملاً می بندد. با این حال ، در pH اسید ضعیف می شود و باعث آزاد شدن دارو می شود.

تغییر ساختارها

این نوع از پلیمرها با PH معینی بر روی سطح ریخته و ورودی منافذ را مسدود می کنند. با این حال ، با تغییر در pH ، گروههای یونیزه کننده پلیمر بار خالص به دست می آورند و نیروهای دافعه در میان زنجیره ها ظاهر می شوند. از این رو ، لایه پلیمری آبگریز بودن خود را تغییر داده و ترکیبات گسترده تری را که اجازه انتشار دارو را می دهد ، اتخاذ می کند. پلیمرهای کاتیونی که این رفتار را در pH اسید پروتونات می دهند و می توانند برای طراحی دروازه هایی استفاده شوند که فقط در اندوسلیزوزوم های اسیدی باز می شوند. به عنوان مثال می توان به اکریلاتها و متاکریلاتهای آمینو پایه [۲۸۲،۲۸۳] ، پلیمرها / دندریمرهای مبتنی بر پلی آمین [۲۸۴،۲۸۵،۲۸۶] و پلی ( n) اشاره کرد.-vinylpyridine) [230،۲۸۷،۲۸۸]. از طرف دیگر ، پلیمرهای آنیونی ، مانند پلی (اسید اکریلیک) و پلی (اسید متاکریلیک) ، در pH خنثی پروتونات ، بسته شدن منافذ در pH اسید و کاندیداهای عالی برای تحویل داروی خوراکی

مولکول های زیستی پاسخ دهنده به pH

به همین ترتیب ، برخی از مولکول های زیستی با تغییر در PH تغییر برگشت پذیر می دهند. به عنوان مثال ، سلول های بنیادی م withثر را می توان با پلی پپتیدهای حاوی گروه های قابل پروتئین که فقط در یک PH معین اجازه انتشار دارو را می دهند ، کاربردی کرد. از این نظر ، پلی (L- هیستیدین) [۲۱۵] در pH اسید پروتون می کند ، در حالی که پلی (L-aspartic acid) [292] و پلی سوکینیله (ε-لیزین) [۲۹۳] پروتونات با pH فیزیولوژیک ممکن است برای خوراکی مفید باشد تحویل مواد مخدر. علاوه بر این ، چنین تغییرات pH می تواند ساختار ۳D پپتیدها ، پروتئین ها و رشته های DNA را به طور برگشت پذیر تغییر دهد تا اجازه دهد دارو فقط در اسید [۲۹۴،۲۹۵،۲۹۶،۲۹۷] یا PH فیزیولوژیک [۲۹۸،۲۹۹] وجود داشته باشد.

پلی الکترولیت ها

رویکرد دیگر شامل استفاده از پلی الکترولیت ها است که پلیمرهایی هستند که گروه های کاتیونی یا آنیونی یونیزاسیون دارند. چنین پلی الکترولیت هایی می توانند مستقیماً بر روی سطح رسوب کرده و یک لایه پلیمری منفرد ایجاد کنند که با سطح نانوذرات برهم کنش داشته باشد. به این ترتیب ، تغییرات در PH منجر به دافعه های الکترواستاتیک می شود که باعث کاهش تعامل با سطح و باز شدن منافذ می شود. سطح باید بر این اساس عملکردی شود ، یعنی برای آنیونی دارای بار مثبت و برای پلیمرهای کاتیونی دارای بار منفی باشد. به عنوان مثال می توان به پوشش سطح با PEI ، پلی (۲-دی اتیل آمینو اتیل متاکریلات) [۳۰۰] ، پلی (وینیل پیریدین) [۳۰۱] ، پلی پلی یونیک (اسید اکریلیک-اسید- کو- ایتاکونیک اسید) [۳۰۲] و کیتوزان اشاره کرد که به ویژه جالب است زیرا در pH اسید برگشت پذیر است و منجر به سیستم های خاموش می شود [۳۰۳،۳۰۴،۳۰۵،۳۰۶]. علاوه بر این ، می توان پلی الکترولیت ها را با تشکیل چند لایه دفع کرد که با تغییر در pH بی ثبات می شوند و باعث آزاد شدن دارو می شوند. به عنوان مثال می توان به ترکیب پلی (آلی آمین هیدروکلراید) با پلی (استایرن سولفونات) [۳۰۷،۳۰۸] و کیتوزان با سدیم آلژینات [۳۰۹،۳۱۰] اشاره کرد. جدول ۳ تقریب های مختلف واکنش گرا به pH را که در بخش ۶٫۱ شرح داده شده است ، خلاصه می کند.

MSN های پاسخ دهنده Redox

برخلاف سلول های سالم ، که تولید گونه های اکسیژن واکنش پذیر (ROS) و آنتی اکسیدان ها متعادل است ، به دلیل تغییر متابولیسم ، برخی جهش های ژنتیکی و اختلال در عملکرد میتوکندری ، سطح ROS در سلول های سرطانی تنظیم مجدد می شود. برای مقابله با این مسئله و جلوگیری از آپوپتوز ، سلولهای سرطانی سطح بالایی از مواد ROS را دارند ، که نماینده ترین گلوتاتیون تری پپتید (γ-گلوتامیل-سیستاینیل-گلیسین ، GSH) است [۳۱۱] ، اگرچه ماهیت ردوکس فعال مسیر درون ریز نیز وجود دارد گزارش شده است [۳۱۲]. GSH ، که در متابولیسم بسیاری از مولکولهای سلولهای سالم شرکت می کند [۳۱۳] ، همچنین نقش مهمی در پیشرفت سرطان دارد و ممکن است به افزایش مقاومت رادیویی و شیمیایی سلول های سرطانی کمک کند [۳۱۴]. GSH عمدتاً در میتوکندری و سیتوپلاسم واقع شده است و میزان تنظیم مجدد آن (۲ تا ۱۰ میلی مولار در سیتوزول در مقابل) است.

چنین سیستم هایی معمولاً با استفاده از دروازه بان های مختلفی که با استفاده از پیوندهای دی سولفید قابل تجزیه GSH پیوند داده می شوند ، مهندسی می شوند. به این ترتیب ، منافذ در خارج از سلولها (جریان خون و ماتریس تومور) بسته می مانند ، در حالی که بیان بیش از حد GSH باعث ترشح یک بار در سیتوپلاسم می شود. نمونه هایی از دروازه بان هایی که با استفاده از پیوندهای دی سولفید متصل می شوند عبارتند از: علاوه بر اینکه به عنوان پیوندهای قابل جدا شدن برای پیوند دروازه ها مفید است ، می توان پیوندهای دی سولفید را در کل چارچوب PMON ها ایجاد کرد ، نانوذرات سیلیس قابل تجزیه را تولید می کنیم که در آن انتشار و تخریب دارو با حضور گونه های احیا شده بیان شده بیش از حد تحریک می شود [۲۴۳،۳۱۶،۳۱۷].

پروتئین ها

به دلیل اندازه بزرگ ، پروتئین ها در پیوند پیوندهای پاسخ دهنده وایردوکس در انسداد مزوپورها موثر هستند. به عنوان مثال ، آلبومین سرم گاوی زیست سازگار (BSA) می تواند با Gd دوپ شود تا همزمان با دروازه بان و عامل تصویربرداری تشدید مغناطیسی عمل کند [۳۱۸]. به طور مشابه ، ترانسفرین می تواند هم به عنوان دروازه بان و هم به عنوان عامل هدف استفاده شود [۱۴۲]. سیتوکروم c ، که یک پروتئاز آپوپتوز است ، می تواند به عنوان دروازه بان نیز استفاده شود ، که منجر به افزایش تحویل دوکسوروبیسین و اثر درمانی با واسطه پروتئین می شود [۳۱۹].

نانوذرات کوچک و نانوذره ها

ورودی های منافذ MSN علاوه بر این می توانند با پیوند نانوذرات کوچک (۴-۶ نانومتر) از طریق پیوند دی سولفید به سطح مهر و موم شوند. نمونه هایی از این روش استفاده از نقاط کربن [۳۲۰،۳۲۱] ، نانوذرات طلا [۳۲۲] ، نانوذرات نقره [۳۲۳] و نانوذرات اکسید سریم [۳۲۴] به عنوان دروازه بان است.

ساقه هایی که با نانوسطح های فوق مولکولی در تعامل هستند ، می توانند از طریق پیوندهای دی سولفید به سطح ذرات پیوند بزنند و بازده سلول های بنیادی مثر واکنش دهنده pH و ردوکس را تولید می کنند. به این ترتیب ، وقتی MSN ها به سیتوپلاسم برسند و GSH کلاهک های β-CD را از بین ببرد ، می توان ترشح دارو را مشاهده کرد [۳۲۵،۳۲۶]. یک ویژگی خوب β-CD ها این است که نه تنها به عنوان دروازه بان عمل می کنند ، بلکه امکاناتی را برای عملکرد بیشتر فراهم می کنند ، از جمله PEGylation [327] و پیوند عوامل هدف [۱۴۹،۲۰۱،۳۲۸،۳۲۹].

پلیمرها و مولکول های کوچک

همچنین می توان از پیوندهای دی سولفید برای پیوند پلیمرهای حجیم به سطح MSN استفاده کرد. در این راستا ، پلیمرهای کاتیونی مانند کیتوزان [۳۳۰] و PEI [209،۳۳۱] از طریق پیوندهای ردوکس-پاسخگو به دروازه بان های مهندسی که به عنوان بردارهای انتقال ژن نیز عمل می کنند ، پیوند داده شده اند. نمونه های دیگری از دروازه بان هایی که از طریق پیوندهای دی سولفید پیوند می خورند ، پلیمرهایی هستند که به طور طبیعی وجود دارند ، مانند HA [158،۳۳۲] و کلاژن [۱۵۲] ، و پلیمرهای مصنوعی ، مانند پلی (اسید اکریلیک) [۳۳۳] و پلی (گلیسیل متاکریلات) [۳۳۴].

به طور مشابه ، ورودی های منافذ را می توان با استفاده از مولکول های کوچک پل دی سولفید مهر و موم کرد [۳۳۵]. علاوه بر این ، پیوند پپتیدهای حاوی اجزای آبگریز / حجیم و واحدهای هدف گیری از طریق پیوندهای دی سولفید ، رهاسازی دارو بر اساس تقاضا و شناسایی انتخابی سلولهای سرطانی را فراهم می کند [۱۳۵،۱۹۶،۳۳۶،۳۳۷]. یک استراتژی اضافی شامل پیوند مولکول های اسید استئاریک با استفاده از پیوندهای حساس به GSH است زیرا چنین مولکول هایی می توانند مستقیماً مزوپورها را از طریق فعل و انفعالات آبگریز بین آنها ببندند [۳۳۸]. علاوه بر این ، اسید استئاریک را می توان برای اتصال یک پپتید هدف قرار دادن آمفیفیلیک به لطف ماهیت آبگریز آنها استفاده کرد ، ویژگی های دروازه داری و هدف گیری را فراهم می کند [۳۳۹].

MSN های پاسخ دهنده آنزیم

از ویژگی های مشخصه محیط تومور بیان زیاد آنزیم های خاص با رفتار پروتئولیتیک است. به همین دلیل ، طراحی نانوذرات مزوپور که با دروازه بانی قابل تجزیه توسط چنین آنزیمهایی کاربردی شده اند ، توجه بسیاری را به خود جلب کرده است. این مواد از ترشح زودرس در جریان خون جلوگیری می کنند ، در حالی که بار تخلیه پس از تخریب آنزیمی مسدودکننده های منافذ ، در محیط ریز تومور آزاد می شود. هدف اصلی ترین آنزیم ها عبارتند از: (۱) کاتپسین b (CatB) و (۲) متالوپروتئینازهای مختلف (MMP). علاوه بر این ، (۳) استفاده از برخی دیگر از آنزیم های پروتئولیتیک نیز بررسی شده است.

کاتپسین B

CatB یک آنزیم پروتئولیتیک لیزوزومی است که در بسیاری از سلولهای سرطانی بیان بیش از حد می شود [۳۴۰]. در نتیجه ، می توان از آن استفاده کرد تا وقتی دارو از طریق مسیر درون سلولی داخلی می شود ، ترشح دارو را از MSN آغاز کند. به این معنا ، می توان MSN ها را با استفاده از پپتیدهای بزرگ حاوی واحدهای تکرار شونده حساس به CatB (GIVRAK) محدود کرد [۳۴۱]. به طور مشابه ، یک توالی پپتیدیک کوتاه حساس به CatB (PGFK) می تواند برای پوشاندن یک پپتید نافذ سلول کاتیونی با یک زنجیره مکمل منفی استفاده شود. به این ترتیب ، چنین زنجیره های متقابل ورودی های منافذ را می بندند تا زمانی که CatB پیوند حساس را همراه با زنجیره منفی جدا می کند ، پپتید مثبت را نشان می دهد و هسته سلول را هدف قرار می دهد [۳۴۲]. علاوه بر این ، چنین توالی های پاسخ دهنده CatB می توانند برای اتصال دروازه بان های بزرگ به سطح MSN استفاده شوند. نمونه هایی از این توالی های پیوندی GFLG برای اتصال α-CDs [343] و CRRGGKKGGKKRK برای پیوند زدن نانو خوشه های طلا هستند [۳۴۴]. علاوه بر این ، MSN ها می توانند با پلی (گلوتامیک اسید) پوشانده شوند ، که می تواند از آزاد شدن دارو جلوگیری کند ، مگر اینکه پوشش پلیمری توسط CatB لیزوزومی تخریب شود [۳۴۵].

متالوپروتئینازها

برخی از MMP ها در ماتریس تومور تومورهای خاص بیان بیش از حد دارند و می توانند برای جدا کردن توالی های خاص پپتیدی استفاده شوند. به عنوان مثال ، استفاده از پپتیدهای حاوی توالی PLGVR پاسخ دهنده MMP-2 به عنوان دروازه بان های MSN منجر به آزاد سازی قابل توجه دارو فقط وجود آن آنزیم می شود [۳۴۶،۳۴۷]. بعلاوه ، از این توالی های پاسخ دهنده می توان برای پیوند نانوذرات طلا و جلوگیری از ترشح زودرس دارو استفاده کرد [۳۴۸]. به طور مشابه ، یک توالی پاسخ دهنده به MMP-9 (RSWMGLP) می تواند برای اتصال آویدین به سطح MSN استفاده شود ، که اجازه می دهد دارو فقط در ماتریس تومور آزاد شود [۳۴۹]. علاوه بر این ، MSN ها می توانند با ژلاتین حساس به MMP-9 پوشانده شوند ، بنابراین آزاد شدن دارو فقط با تخریب آنزیمی لایه پلیمری صورت می گیرد [۳۵۰]. سرانجام،

آنزیم های دیگر

جدا از اینکه به عنوان عامل هدف گیرنده CD44 عمل می کند ، HA [156،۱۵۸،۳۵۲] و سولفات کندرویتین [۱۶۰،۱۶۲] می توانند به عنوان دروازه بان MSN های پاسخ دهنده آنزیم استفاده شوند ، زیرا هر دو توسط هیالورونیداز ، آنزیمی که در لیزوزوم ها یافت می شود ، تخریب می شوند. تریپسین آنزیمی است که مشخص شده در سناریوهای سرطان کبد بیش از حد بیان شده است. از این نظر ، نشان داده شده است که وجود تریپسین می تواند BSA را در MSN های پوشیده شده با BSA تخریب کرده و باعث تحویل همزمان دوکسوروبیسین و بیلی روبین شود [۳۵۳].

به طور مشابه ، آلکالین فسفاتاز در سناریوهای تومور یافت می شود و می تواند برای تخریب پوشش ATP پوشش منافذ مواد مبتنی بر سیلیس مزوپور استفاده شود [۳۵۴]. سرانجام ، سلولهای سرطانی سطح بالایی از استرازها را در سیتوزول ارائه می دهند که می تواند دروازه بانهای حاوی استر را هیدرولیز کند. نمونه هایی از این سیستم های پاسخ دهنده استراز ، کاربردی شدن MSN ها با یک لایه پلیمری پلی (β-آمینو استر) و ساقه های حاوی استر برای نانوذره های فوق مولکولی است [۳۵۶،۳۵۷]. جدول ۴ خلاصه ای از استراتژیهای مختلف اعمال شده برای طراحی سلولهای بنیادی مثر پاسخگو به آنزیم است.

MSN های پاسخگو به نور

استفاده از نور برای باز کردن قفل ورودی منافذ در MSN به دلیل سهولت کاربرد آن ، علاقه زیادی را به خود جلب کرده است ، زیرا فقط به یک منبع نور خاص نیاز است. محققان تمرکز خود را بر استفاده از نور ماوراio بنفش (UV) (100-4000 نانومتر) ، مرئی (۴۰۰-۶۵۰ نانومتر) و مادون قرمز نزدیک (NIR) (650-1505 نانومتر) قرار داده اند. انرژی و در نتیجه ظرفیت نفوذ در بافتها به طول موج بکار رفته بستگی دارد. نور ماورا UV بنفش بالاترین انرژی و در عین حال کمترین ظرفیت نفوذ را ارائه می دهد که می تواند منجر به آسیب سلولی ناشی از تابش شود. برعکس ، نور کم انرژی NIR عمیق ترین ظرفیت نفوذ را در بافتهای زنده نشان می دهد ، علاوه بر این که برای سلولها بی ضرر است [۳۵۸]. به طور کلی ، طراحی MSN های پاسخگو به نور متکی به استفاده از: (۱) پیوندهای شکستنی بر اثر تابش نور و (۲) تغییرات ساختاری در مولکول ها است.

پیوندهای قابل جدا شدن ناشی از نور

از این نوع پیوندها می توان به عنوان پیوند دهنده برای پیوند دروازه های مختلف به سطح MSN استفاده کرد. به این ترتیب ، آزاد سازی دارو فقط در صورت تابش سلولهای هدف توسط پزشک ، با اطمینان از عدم انتشار غیر اختصاصی سلولهای سالم صورت می گیرد. به عنوان مثال ، گروه o-nitrobenzyl با اشعه ماورا بنفش با اشعه ماورا cle بنفش ۳۶۵ نانومتر شکافته شده و می تواند برای بستن ورودی منافذ با پروتئین هدف قرار گیرد [۱۴۰]. علاوه بر این ، پلیمر (۲- (دی اتیل آمینو) – اتیل متاکریلات) پاسخ دهنده به pH نیز با استفاده از این اتصال دهنده پیوند زده شده و به MSN ها واکنش پذیری pH و نور می بخشد [۳۵۹]. به همین ترتیب ، پلی کاتیونی ((۲-دی متیل آمینو اتیل متاکریلات)) از طریق یک گروه کومارین حساس به ۴۰۵ نانومتر در MSN ها لنگر انداخته است تا به تحویل ژن درخواستی دست یابد [۳۶۰]. بعلاوه، نشان داده شده است که ترکیبات مبتنی بر بی پیریدین روتنیم می توانند با ایجاد یک پیوند هماهنگی تیولاسیون که می تواند بر اثر تابش نور ۴۵۵ نانومتر جدا شود ، به عنوان دروازه بان عمل کنند. به همین ترتیب ، می توان مزوپورها را با مشتقات تیمین که تحت تابش نور ۲۴۰ نانومتر و ۳۶۵ نانومتر نور قرار دارند ، باز کرد و تشکیل دودر سیکلوبوتان را برای برگشت و بسته شدن منافذ ، تحت شکل گیری برگشت پذیر و شکاف می دهد [۳۶۲].

همانطور که در بخش ۴ بیان شد ، حساسیت به نور ترکیباتی هستند که در صورت تابش با طول موج خاص ، ROS تولید می کنند. به این معنا ، مهندسین دروازه بان هایی که از طریق پیوندهای ROS پاسخگو پیوند داده شده اند امکان پذیر است که فقط در صورت استفاده از یک طول موج داده شده آزاد شوند. به عنوان مثال ، گروه ما استفاده از پورفیرین پاسخ دهنده به نور مرئی را که به عنوان دروازه بان از طریق پیوند ROS-پاسخ دهنده آمینو اکریلات عمل می کند ، گزارش کرده است. به این ترتیب ، تابش نور باعث تولید ROS می شود که پس از آن دروازه بان را جدا می کند و اجازه می دهد دارو آزاد شود [۲۲۸]. علاوه بر پورفیرین ، کلر e6 حساس به نور با تابش نور NIR (660 یا ۹۸۰ نانومتر) ROS تولید می کند و می تواند در MSN بارگذاری شود تا واسطه تجزیه پیوندهای پاسخ دهنده ROS باشد. به عنوان مثال ، β-CD [363] و BSA [364] را می توان با استفاده از پیوندهای مبتنی بر آلکن (آلکیلتیو) متصل کرد. علاوه بر این، همچنین می توان از مولکول های کوچک حاوی تیوکتال پاسخگو به ROS به عنوان دروازه بان های MSN استفاده کرد [۳۶۵]. در آخر ، حساسیت به نور AsPCs_{از ۲a} می توان برای تولید ROS استفاده کرد که قادر است پیوندهای دو لایه دو لایه لیپیدی MSN های پوشیده شده با لیپید را اکسید کند ، نفوذ پذیری را اصلاح کند و باعث آزاد شدن شود [۲۲۹].

تغییرات ساختاری ناشی از نور

استراتژی دیگر برای طراحی نانوحامل های پاسخ دهنده به نور شامل عملکردی شدن سطح MSN ها با پلیمرهایی است که در پاسخ به نور دچار تغییرات ساختاری می شوند. این رفتار را می توان با معرفی بخشهای واکنش پذیر به عکس در سراسر زنجیره پلیمر انجام داد. به این ترتیب ، شکاف واسطه ای این گروه ها باعث ایجاد تغییر از حالت آبگریز به حالت آب دوست می شود ، منافذ را باز می کند و باعث آزاد شدن دارو می شود. نمونه هایی از این گروه ها پریلن (با استفاده از نور مرئی ۴۵۰ نانومتر) [۳۶۶] و اسپیروپیران (با قرار گرفتن در معرض اشعه ماورا UV بنفش ۳۶۵ نانومتر شکاف خورده است) [۳۶۷] هستند. یک رویکرد مشابه شامل پایین آوردن دمای محلول بحرانی پایین (LCST) از یک پلیمر گرمازا با معرفی گروه o-nitrobenzyl است. به این ترتیب ،

برخی از مولکول تحت برگشت پذیر ترانس -to- سیس تغییرات کنفورماسیونی بر تابش نور، رفتاری که بسیاری از محققان استفاده از مهندسی گرفته اند به nanovalves نور پاسخگو. به عنوان مثال ، استفاده از مشتق سینامامید به عنوان ساقه گیاه خیاربن [۷] uril اجازه باز و بسته شدن مزوپورها را می دهد که به ترتیب با ۳۰۰ نانومتر و ۲۵۴ اشعه ماورا mes بنفش تحت تابش قرار گیرند [۳۶۹]. مشتقات آزوبنزن نیز رفتار مشابهی دارند و می توانند به عنوان ساقه های α- [۳۷۰] و β-CD [371] استفاده شوند که فقط اجازه می دهد دارو در تابش اشعه ماورا UV بنفش ۳۶۵ نانومتر آزاد شود. به همین ترتیب ، گروههای آزوبنزن را می توان به عنوان گروه آویز در سراسر یک زنجیره پلیمری معرفی کرد. به این ترتیب ، این گروه ها می توانند با حفره های آبگریز MSN های پوشیده شده با β-CD تعامل داشته و منافذ را ببندند. با این حال ، آنها تحت ترانس قرار می گیرندانتقال به سمت کشورهای مستقل مشترک المنافع هنگامی که با ۳۶۵ نانومتر [۳۷۲] یا ۵۲۰ نانومتر نور [۳۷۳] تحت تابش قرار می گیرد ، فعل و انفعالات را متوقف می کند و اجازه می دهد دارو آزاد شود. یک روش خوب برای ایجاد ترشح دارو شامل پیوند مشتقات آزوبنزن مانند فن در مزوپورها است. در این روش، ترانس -to- کشورهای مستقل مشترک المنافع گذار به عنوان یک nanoimpeller عمل می کند که نیروهای انتشار محموله خارج از منافذ [۳۷۴۳۷۵]. جدول ۵ خلاصه ای از استراتژی های مختلف اعمال شده برای طراحی MSN های پاسخ دهنده به نور است.

MSN های پاسخ دهنده به سونوگرافی

مدتهاست که ایالات متحده در کلینیک برای تشخیص و درمان آسیب شناسی های مختلف استفاده می شود. مزایای اصلی ایالات متحده این است که کاربرد آنها به حداقل تجهیزات و ماهیت غیرتهاجمی آنها نیاز دارد که اجازه نفوذ عمیق و بی ضرر در بافتهای زنده را می دهد. به همین دلیل ، علاقه روزافزونی به توسعه MSN های تحریک شده توسط ایالات متحده وجود دارد که به این موارد متکی هستند:

ترشح داروهای تقویت شده توسط ایالات متحده

به طور کلی ، استفاده از ایالات متحده منجر به دو اثر اصلی می شود ، یعنی کاویتاسیون صوتی (همانطور که در بخش ۲ ذکر شده است) و اثرات حرارتی ، و نشان داده شده است که هر دو اثر می تواند منجر به انتشار قابل توجهی بالاتر دارو شود. در این راستا ، می توان از ایالات متحده برای افزایش بیشتر اثرات نانوذرات عملکردی مانند MSN های پوشش داده شده با پلی (دی متیل سیلوکسان) [۳۷۶] ، MSN های پوشانده شده با پلی پروپامین [۳۷۷] و MSN های پوشش داده شده با β-CD [378] ، دستیابی به مقدار بیشتری از داروها هنگام استفاده در ترکیب با ایالات متحده آزاد می شوند.

اوراق قابل تصفیه آمریکا

ایالات متحده همچنین می تواند برای تضعیف فعل و انفعالات شیمیایی استفاده کند ، که منجر به سیستم های خاموش با استفاده متناوب از ایالات متحده می شود. نمونه هایی از این روش شامل MSNs آلژینات پوشش داده شده است که می تواند کراس لینک از طریق تشکیل پیوندهای هماهنگی بین یون های آلژینات و کلسیم (COO ^– کلسیم ^۲+ ) [۳۷۹] و تاج اتر اصلاح MSNs که اجازه می دهد رهش دارو زمانی که پیوند هیدروژنی با استفاده از دروازه بان با درخواست ایالات متحده کاهش می یابد [۳۸۰].

تقریب دیگر شامل استفاده از اوراق قرضه قابل تجزیه ایالات متحده است. از این نظر ، گزارش شده است که PEG می تواند پس از استفاده از محرک ، از MSN جدا شود [۳۸۱]. گروه ما استفاده از پلیمرهای بزرگ برای آب بندی ورودی منافذ ذرات را گزارش کرده است. چنین لایه پلیمری حاوی استال قابل تجزیه در ایالات متحده است ، به طوری که وقتی محرک اعمال می شود ، پیوند شکسته می شود و منجر به انتقال فاز از آبگریز به آب دوست می شود که باعث آزاد شدن دارو می شود [۳۸۲]. علاوه بر این ، با تغییر روش مصنوعی ، قابلیت استفاده از سیستم را می توان افزایش داد ، زیرا این امر اجازه می دهد تا بخشهای هدف قرارگیری قابل تنظیم باشد [۱۲۹].

MSN های پاسخگو به حرارت

تغییر در دمای مورد نیاز برای ایجاد ترشح دارو از MSN های واکنش گرما را می توان از طریق ماکروسکوپی انجام داد یا توسط یک منبع ثانویه ، مانند یک میدان مغناطیسی متناوب یا نور NIR ، القا کرد. سنتز این دسته از مواد متکی به استفاده از (۱) دروازه بانهایی است که هنگام افزایش دما از هم جدا می شوند و (۲) پلیمرهایی که تحت تغییرات دما تحت انتقال فاز قرار می گیرند. این محرک به ویژه در بعضی موارد جالب توجه است زیرا درمان سلولهای سرطانی با گرمای متوسط (۴۰-۴۴۳ درجه سانتیگراد) ، که به آن هیپرترمی نیز گفته می شود ، منجر به افزایش مرگ سلولی و حساسیت به شیمی می شود [۳۸۳]

دروازه بان های جداکننده واکنش گرما

اولین استراتژی برای برخورداری از سلول های بنیادی مNثر در سلول های بنیادی دارای رفتار حساس به حرارت ، شامل عملکردی ورودی های منافذ با رشته های DNA است که در یک دمای مشخص تحت دهیدریدزدایی برگشت پذیر قرار می گیرند. مطلوب است که MSN ها به خودی خود دما را افزایش دهند ، بنابراین گرمایش ماکروسکوپی خارجی غیرضروری است و هیچ بافت اطراف تحت تأثیر قرار نمی گیرد. در این راستا ، نانوذرات DNA را می توان به MSN های حاوی ابرپارامغناطیس Fe _۳ O _{۴ پیوند زد}نانوذرات با استفاده از یک میدان مغناطیسی متناوب قادر به تولید گرما هستند [۳۸۴]. به طور مشابه ، MSN های سبز بار ایندوسیانین با تابش نور NIR گرما تولید می کنند ، که می تواند برای از بین بردن رشته های DNA [231] یا جفت بازهای مکمل [۳۸۵] استفاده شود. نشان داده شده است که رشته های DNA قادر به بستن ورودی منافذ زیر اندازه مشخص نیستند [۳۸۶]. با این وجود ، از این توالی های کوتاه می توان به عنوان پیوند دهنده برای مسدود کردن مزوپورها با پروتئین [۳۸۷] ، نانوذرات کوچک طلای [۳۸۸] و نانوذرات مغناطیسی γ- Fe _۲ O _۳ [۳۸۹] استفاده کرد.

علاوه بر اسیدهای نوکلئیک ، نمونه هایی از دروازه بانهای پپتیدی پاسخگو به حرارت نیز وجود دارد. به عنوان مثال ، توالی Phe-Phe-Gly-Gly می تواند برای مهر و موم شدن در مزوپورهای MSN استفاده شود ، زیرا در دمای فیزیولوژیک خود جمع می شود و هنگام اعمال گرما از هم جدا می شود. از نمونه های این استراتژی می توان به استفاده از نانوذرات اکسید آهن منگنز و کبالت دوپارپارامغناطیسی [۳۹۰] یا مایکروویو [۳۹۱] برای بالا بردن دما و آغاز ترشح دارو اشاره کرد. رفتار مشابه را می توان با استفاده از پلی (γ-بنزیل-L-گلوتامات) به عنوان مسدود کننده منافذ انجام داد [۳۹۲]. مثال دیگر مبتنی بر استفاده از پپتید هترودیمری E / K است ، زیرا ورودی های منافذ را در دمای فیزیولوژیکی به دلیل ترکیب سیم پیچ پیچ خورده بسته می کند ، که در دمای بالاتر از دست می رود و باعث آزاد شدن دارو می شود [۳۹۳].

همچنین می توان MSN ها را با نانوذره های فوق مولکولی پاسخ دهنده حرارت عامل نمود. به عنوان مثال ، می توان منافذ را با استفاده از uril cucurbit [6] آب بندی کرد. سپس ، گرمای تولید شده با استفاده از یک میدان مغناطیسی قادر است برهمکنش ساقه و نانوسفر را مختل کند و باعث آزاد شدن شود [۳۹۴]. به همین ترتیب ، β-CD ها را می توان با استفاده از یک ساقه مبتنی بر Diels-Alder به سطح متصل کرد ، که با استفاده از میدان مغناطیسی قادر است منافذ مورد نیاز را باز و بسته کند [۳۹۵].

پلیمرهای پاسخگو حرارتی

چندین نمونه از پلیمرهایی وجود دارد که در زیر و بالاتر از LCST خود دچار انتقال فاز می شوند. پلیمرهای با LCST> 37 درجه سانتی گراد آبگریز بالاتر از دمای فیزیولوژیک هستند. سپس ، اگر با یک ترکیب مویی به سطح متصل شود ، پلیمرها بیش از ۳۷ درجه سانتیگراد آبگریز خواهند بود و منافذ را می بندند. با این حال ، هنگامی که پلیمر بهم پیوسته است و سیستم بالاتر از دمای انتقال است ، آن حالت آبگریز فضاهای آزاد را در شبکه پلیمری باقی می گذارد که اجازه انتشار دارو را می دهد [۳۹۶]. در میان این نوع پلیمرها ، پلی (N-isopropylacrylamide) (pNIPAM) بیشترین استفاده را دارد. نمونه های اضافی MSN هستند که با پلی (یورتان آمین) (LCST حدود ۵۰ درجه سانتیگراد) [۳۹۷] یا p (MEO _۲ MA-co-OEGMA) (LCST حدود ۳۷ درجه سانتیگراد) [۳۹۸] عملکردی شده اند.

با توجه به p (NIPAM) ، می توان آن را مستقیماً به عنوان دروازه بان MSN مهندسی کرد ، اگرچه انتقال سیم پیچ به کروی تقریباً در حال انجام است. ۳۲ درجه سانتیگراد استفاده از آن را در بیماران پیچیده می کند [۳۹۹،۴۰۰]. LCST را می توان با معرفی انواع مختلف مونومر تنظیم کرد. به عنوان مثال ، پلیمر شدن NIPAM با ۳- (متاکریلوکسی پروپیل) تریمتوکسی سیلان) (MPS) LCST p (NIPAM-co-MPS) را تا ۳۶ درجه سانتیگراد افزایش می دهد ، که این عملکرد بیولوژیک بهتری را به دنبال دارد [۴۰۱،۴۰۲]. رفتار مشابهی را می توان با معرفی اسید متاکریلیک (MAA) به دست آورد که LCST p (NIPAM-co-MAA) را تا ۴۴٫۴ درجه سانتی گراد افزایش می دهد و به سلول های بنیادی مغناطیسی مغناطیسی هم با PH و هم با پاسخ دهی گرمایی می رساند [۴۰۳۴۰۴]. گروه ما اخیراً MSN مغناطیسی را گزارش کرده است که با NIPAM و N- (هیدروکسی متیل) آکریل آمید) (NHMA) عملکردی شده است. حساسیت حرارتی (NIPAM-N-NMA) LCST حدود ۴۲ درجه سانتیگراد ، نشان دادن رهاسازی تحت کنترل حرارتی و درمان هایفوتراپی م effectiveثر در داخل بدن [۴۰۵،۴۰۶]. به همین ترتیب ، p (NIPAM-co-NHMA) را می توان به عنوان دروازه بان برای MSN های حاوی نانومیله های طلا که می توانند بر اثر تابش نور NIR گرما تولید کنند ، مهندسی کرد [۱۳۷].

همچنین پلیمرهایی وجود دارند که دمای محلول بحرانی بالایی (UCST) را نشان می دهند. پلیمرهای با UCST> 37 درجه سانتیگراد آبگریز زیر دمای فیزیولوژیک هستند. به عنوان مثال ، پلی (آکریل آمید- شرکت آکریلونیتریل) انتقال فاز را در ۴۲ درجه سانتیگراد نشان می دهد و می تواند به طور م theثر ورودی منافذ MSN را در دمای فیزیولوژیک مسدود کند [۴۰۷]. مثال دیگر پلی (N-acryloyl glycinamide-co-N-phenylacrylamide) (p (NAGAm-co-NPhAm)) است. این پلیمر در دمای ۴۵ درجه سانتیگراد تحت انتقال فاز قرار می گیرد و می توان با انجام پیوند به MSN ، انتقال م drugثر دارو را هنگامی که ذرات در اثر تابش نور NIR تولید می کنند ، انجام داد. جدول ۶ خلاصه ای از استراتژی های مختلف اعمال شده برای طراحی سلول های بنیادی مثر با واکنش حرارتی را نشان می دهد.

چشم اندازهای آینده

در دهه های گذشته ، بسیاری از محققان با بهره گیری از ویژگی های بسیار فیزیکی شیمیایی و زیست سازگار MSN ، نانو حامل های مختلفی را برای درمان بیماری های مختلف ، به ویژه سرطان طراحی کرده اند. با این حال ، حتی اگر هزاران نشریه وجود دارد ، ترجمه نیمکت به تختخواب همچنان گلوگاه این حوزه است.

مربوط به نقش صنعت ، مسئله مهمی که باید به آن پرداخته شود مربوط به مقیاس پذیری و تولید مجدد سنتز ذرات است. در حالی که اندازه و تکرارپذیری پایداری کلوئیدی نشان داده شده است ، MSN باید در مقیاس وسیعی تولید شود. در غیر این صورت ، نتایج حاصل از مطالعات بالینی بالقوه از لحاظ علمی دارای اهمیت و ثبات نخواهند بود و آژانس های بهداشتی احتمالاً چنین دستگاه های نانو سیلیسی مزوپور را رد می کنند. در این راستا ، بارگذاری دارو در ذرات باید کاملاً استاندارد شود ، زیرا غیرقابل قبول است که مقدار داروی تجویز شده از یک گروه به گروه دیگر متفاوت باشد.

با فرض اینکه ذرات می توانند به درستی تولید شوند ، یک مرحله اجباری باید ارزیابی این مواد در انسان باشد ، زیرا تا اطمینان از سمیت ذاتی که MSN ها دارند ، هیچ ترجمه واقع گرایانه ای ممکن نیست انجام شود. با این وجود ، باید این واقعیت را تشویق کنیم که: (الف) سیلیس آمورف توسط FDA “به طور کلی ایمن شناخته شود” و (ب) ثابت شده است که c-dots سیلیس آمورف به خوبی تحمل شده و در آزمایشات انسانی در تومور تجمع می یابد . با توجه به این ، دانشگاه و صنعت باید به دنبال تأیید نتایج قابل توجه بالینی این مواد سیلیس مقرون به صرفه در انسان باشند.

هنگامی که تولید مقیاس وسیع و ایمنی انسانی MSN تأیید شد ، مراحل بعدی باید در جهت اجرای استراتژی های توصیف شده در این نسخه برای غلبه بر موانع مختلف بیولوژیکی باشد. به طور خاص ، محققان باید عمدتاً بر دستیابی به انباشت قابل توجهی از نانوذرات در تومورها تمرکز کنند زیرا در غیر این صورت ، ممکن است جایگزین قابل اعتمادی برای تجویز سیستمیک داروهای رایگان نباشند. از همه مهمتر ، باید به خاطر داشته باشیم که درمانهای سرطانی مبتنی بر نانو ذرات گلوله ای جادویی نیستند ، به این معنی که ممکن است برای هر نوع سرطان قابل استفاده نباشند. از این رو ، باید فیزیولوژی انواع سرطان کاملاً درک شود تا تصمیم گیری شود که آیا ارزش دارد که آنها را با نانو پزشکی درمان کنیم.

به طور خلاصه ، ترجمه مناسب بالینی MSN مستلزم دستیابی به اهداف قبلی همراه با تلاشهای مشترک و میان رشته ای دانشمندان و صنعت است.